RAPID "Randomized Pharmacophore Identification for Drug Design"

PENDAHULUAN 

    Farmakofor atau pharmacophore adalah konfigurasi spasial fitur penting yang memugkinkan molekul ligan untuk berinteraksi dengan reseptor target tertentu. Dengan tidak adanya struktur reseptor dikenal, farmakofor dapat diidentifikasi dari suatu sel ligan yang telah diamati untuk berinteraksi dengan reseptor sasaran. Sebuah farmakofor didefinisikan sebagai susuanan 3D fitur yang sangat penting untuk molekul ligan untuk berinteraksi dengan reseptor target dalam situs pengikatan tertentu. Setelah diidentifikasi, farmakofor dapat  berfungsi sebagai model penting untuk screening virtual, terutama dalam kasus dimana struktur 3D dari reseptor tidak diketahui dan teknik docking yang tidak berlaku (Dror, et al, 2010).

        Farmakofor merupakan posisi geometrik tiga dimensi dari gugus-gugus yang terdapat di dalam suatu ligan yang membentuk suatu pola yang unik yang dapat dikenali oleh reseptor secara spesifik yang bertanggung-jawab terhadap proses pengikatan ligan dengan suatu reseptor dan aktivasi reseptor tersebut (Thomas, 2007).  

  

DESIGN OBAT 

     Tujuan utama upaya merancang/desain suatu obat dalam ilmu kimia medisinal adalah supaya dapat ditemukan suatu molekul yang akan menghasilkan efek biologis yang bermanfaat tanpa berakibat efek biologis yang merugikan. Sebagai contoh, suatu senyawa yang dapat menurunkan tekanan darah dapat juga memiliki efek samping pada sistem syaraf pusat. Dengan demikian merupakan suatu kesalahan apabila tujuan utama akan dapat tercapai dengan sempurna, tetapi efek negatif obat tersebut juga cukup merugikan.Taylor dan Kennewal memberi batasan kimia medisinal yang lebih spesifik sebagai yaitu studi kimiawi senyawa atau obat yang dapat memberikan efek menguntungkan dalam sistem kehidupan, yang melibatkan studi hubungan kimia senyawa dengan aktivitas biologis dan model kerja senyawa pada sistem biologis, dalam usaha mendapatkan efek terapetik obat yang maksimal dan memperkecil efek samping yang tidak diinginkan.

     Desain obat dapat dibagi menjadi 2 kategori, langsung dan tidak langsung. Pendekatan langsung (Direct Approach) menguntungkan dari segi pengetahuan tentang struktur atom dari reseptor obat dan memegang peranan penting dalam penelitian di bidang farmasi. Pendekatan tidak langsung (Indirect Approach) merupakan pendekatan yang diterapkan program penelitian kimia medicinal pada umumnya, dimana tidak ada informasi secara terstrukur tentang reseptor target. Kedua pendekatan tersebut meliputi optimalisasi suatu senyawa penuntun atau senyawa-senyawa hasil sintesis dari molekul baru

     Metode komputasi memberikan dukungan yang sangat penting terhadap kedua pendekatan tersebut. Beberapa perangkat spesifik untuk desain obat secara langsung mencoba menghasilkan desain de novo untuk molekul-molekul dengan terhadap reseptor tertentu berdasarkan struktur reseptor tersebut. Perkembangan sekarang termasuk mencoba untuk membentuk molekul dengan suatu bagian yang aktif dan keberhasilan metode penelusuran data base 3D dari Desjarlanis dkk. Pendekatan-pendekatan yang paling berarti dalam lingkup desain obat secara tidak langsung didasarkan penggunaan metode statistic terhadap desain seri molekul-molekul untuk sintesis dan analisis HKSA dalam hal data yang berkaitan dengan obat (Siswandono, 1998)

     

METODE MODIFIKASI STRUKTUR MOLEKUL OBAT

Modifikasi molekul merupakan metode yang digunakan untuk mendapatkan obat baru dengan aktivitas yang dikehendaki, antara lain yaitu meningkatkan aktivitas obat, menurunkan efek samping atau toksisitas, meningkatkan selektifitas obat memperpanjang masa kerja obat, meningkatkan kenyamanan penggunaan obat dan meningkatkan aspek ekonomi obat. Modifikasi molekul umumnya dilakukan dengan cara seleksi atau sintesis “obat lunak”, pembuatan pra obat dan obat target dan modifikasi molekul obat yang telah diketahui aktifitas bioologisnya

TUJUAN MODIFIKASI MOLEKUL : 

1. Mendapatkan senyawa baru yang mempunyai aktifitas lebih tinggi, masa kerja lebih panjang,tingkat kenyamanan lebih besar,toksisitas atau efek samping lebih rendah, lebih selektif, lebih stabil dan lebih ekonomis. Selain itu modifikasi molekul gigunakan pula untuk mendapatkan senyawa baru yang bersifat antagonis atau antimetabolit.
2. Menemukan gugus farmakofor penting (gugus fungsi), yaitu bagian molekul obat yang dapat memberikan aksi farmakologi.

CONTOH MODIFIKASI MOLEKUL 

Contoh modifikasi molekul antara lain adalah pengembangan antibakteri turunan sulfanilamid, pengembangan antibiotika turunan penisilin dan pengembangan antibiotika turunan penisilin dan pengembangan obat antagonis terhadap reseptor H_2.  

1.  Pengembangan antibakteri turunan sulfanilamid
       Sulfanamid adalah senyawa antibakteri setempat, tidak diberikan per-oral karena dengan cepat akan dimetabolisis. Dengan melalui modifikasi molekul dapat diubah menjadi senyawa yang mempunyai efek antibakteri sistemik dan dapat diberikan per-oral, seperti sulfadiazin dan sulfametoksazol. Untuk mendapatkan efek antibakteri pada saluran cerna dilakukan modifikasi molekul dengan membuat menjadi pra-obat yang sedikit diabsorpsi pada saluran cerna, seperti pada sulfaguanidin dan ptalazol, sehingga senyawa efektif untuk infeksi saluran cerna. 

2.  Pengembangan antibiotika turunan penisilin
Benzilpenisillin (penisilin G ) merupakan penisilin alami yang mempunyai spektrum sempit, hanya efektif terhadap bakteri gram positif, dan tidak tahan terhadap enzim β-laktamase yang dihasilkan oleh staphylococcus aureus. 

3.   Pengembangan senyawa antagonis rseptor Histamin H₂

      Histamin dapat merangsang kontraksi otot polos bronki, meningkatkan permeabilitas pembuluh darah dan sekresi mukus. Yang bertanggung jawab terhadap efek diatas adalah reseptor histamin H₁, dan efek tersebut dapat ditekan oleh obat antihistamin klasik. Struktur antihistamin klasik pada umumnya mengandung gugus aromatik lipofil yang dihubungkan oleh rantai 3 atom dengan atom N basa; contoh : difenhidramin, tripelenamin dan klortimeton. Selain menimbulkan efek-efek di atas histamin juga dapat mereangsang pengeluaran asam lambung. 
  
Proses pengembangan model farmakofor umumnya melibatkan langkah-langkah berikut:

1.    Pilih satu set ligan pelatihan - Pilihlah kumpulan molekul yang beragam secara struktural yang akan digunakan untuk mengembangkan model farmakofor. Sebagai model farmakofor harus dapat membedakan antara molekul dengan dan tanpa bioaktivitas, himpunan molekul harus mencakup senyawa aktif dan tidak aktif.

2.  Analisis konformasional - Buat satu set konformasi energi rendah yang cenderung mengandung konformasi bioaktif untuk masing-masing molekul yang dipilih.

3.    Superimposisi molekul - Superimpose ("fit") semua kombinasi konformasi energi rendah dari molekul. Kelompok fungsional serupa (bioisosterik) yang umum untuk semua molekul dalam himpunan dapat dipasang (mis., Cincin fenil atau gugus asam karboksilat). Himpunan konformasi (satu konformasi dari masing-masing molekul aktif) yang menghasilkan kecocokan terbaik dianggap sebagai konformasi aktif.

4.     Abstraksi - Transformasi molekul yang dilapiskan menjadi representasi abstrak. Sebagai contoh, cincin fenil yang dilapiskan dapat disebut secara lebih konseptual sebagai elemen 'batang aromatik' farmakofor. Demikian juga, gugus hidroksi dapat ditunjuk sebagai elemen farmakofor donor / akseptor hidrogen-ikatan.

5.   Validasi - Model farmakofor adalah hipotesis yang menghitung aktivitas biologis yang diamati dari sekumpulan molekul yang mengikat target biologis yang sama. Model ini hanya berlaku sejauh ia mampu menjelaskan perbedaan aktivitas biologis dari berbagai molekul.

DESAIN OBAT DENGAN BANTUAN KOMPUTER (Computer-assisted Drug Design)
      Computer-assisted drug design (CADD) biasa juga disebut computer-assisted molecular design (CAMD) merupakan aplikasi komputer lebih terkini sebagai perangkat dalam proses desain obat. Perlu diketahui bahwa komputer hanya merupakan perangkat pembantu untuk meningkatkan pengetahuan menjadi lebih baik terhadap permasalahan kimia dan biologi yang dihadapi.
      Aplikasi langsung dari CADD yakni membantu membuat dan menemukan suatu ligan prediksi (the putative drug) yang akan berinteraksi dengan daerah target pada suatu reseptor. Ikatan ligan dengan reseptor dapat meliputi interaksi hidrofobik, elektrostatik, dan ikatan hidrogen. Selanjutnya, energi solvasi dari ligan dan bagian reseptor juga penting karena desolvasi secara parsial maupun sempurna pasti menjadi prioritas ikatan.
      Pendekatan CADD mengoptimalkan kesesuaian ligan dengan suatu bagian aktif (site) pada receptor. Bagaimana pun kesesuain optimal dalam suatu site target tidak menjamin bahwa aktivitas yang diinginkan dari suatu obat akan meningkat atau efek samping yang tidak diinginkan akan diminimalkan. Lagi pula pendekatan ini tidak mempertimbangkan farmakokinetika dari obat (Pranowo, H.D.,2000).
 

PENUTUP 
  Perkembangan teknologi bidang komputasi Sangat membantu perkembangan ilmu farmakokimia dalam memprediksi aktivitas biologis suatu senyawa secara cepat, akurat dan murah.


DAFTAR PUSTAKA
Dror, Orant, dkk. 2010. Pendekatan Novel yang Efisien dengan Skrining Virtual Berbasis Pharmacophore. Media Pustaka : Jakarta.
Pranowo, H.D.,2000, Metoda Kimia Kuantum dalam Kimia Komputasi, Pusat Kimia Komputasi Indonesia Austria, Jurusan Kimia FMIPA Universitas Gadjah Mada, Yogyakarta.
  Siswandono dan Bambang Sukarjo, 1998, Prinsip-prinsip Rancangan Obat, Airlangga University Press, Surabaya.

Thomas, E, et al. 2007. Identification anfd Preiiminary StructureActivity Relationship,

 Journal Of Natural Product

PERTANYAAN 

1. Bagaimana peran dari studi farmakofor
2. Apakah farmakofor sangat membantu dalam penemuan obat baru? 
3. apa keunggulan dari senyawa obat baru ??  
4. apa perbedaan dari rancangan obat baru dan obat lainnya ??