PEPTIDA DAN PEPTIDOMIMETCHIC

PENGERTIAN PEPTIDA 

Peptida dan protein keduanya merupakan poliamida yang terdiri atas asam -amino yangα

dihubungkan melalui gugus karboksil dan -amino.

 

ikatan peptida

Dalam biokimia, ikatan amida disebut juga sebagai ikatan peptida. Resultan polimer yang telah

diklasifikasikan sebagai peptida atau protein tidaklah tergambar dengan jelas, umumnya

panjang rantai yang lebih dari 40 menggambarkan keberadaan protein, sedangkan istilah

polipeptida dapat digunakan untuk menyebut semua rantai panjang tersebut. Meskipun terlihat

serupa, peptida dan protein menampilkan berbagai macam fungsi biologis dan banyak fungsi

fisiologis. Sebagai contoh, mereka berfungsi sebagai struktur molekul dalam jaringan, enzim,

antibodi, sebagai neurotransmitter, dan bertindak sebagai hormon yang dapat mengontrol

banyak proses fisiologis, mulai dari sekresi asam lambung dan metabolisme karbohidrat

pertumbuhan itu sendiri. Aktivitas berbeda timbul akibat konsekuensi dari urutan asam amino

dalam peptida atau protein (struktur primer), struktur tiga dimensi dari suatu molekul yang

kemudian menjadi hasil dari urutan atau rangkaian ini (struktur sekunder dan struktur tersier),

dan sifat khusus dari individu rantai samping yang terdapat pada suatu molekul. Banyak

struktur yang telah mengalami modifikasi pada poliamida dasarnya, dan modifikasi tersebut

dapat menyebabkan perubahan aktivitas biologisnya secara signifikan. Dimana L- amino acid

memiliki fungsi sebagai pembentuk protein sedangkan D- amino acid memiliki fungsi sebagai

materi pembungkus bakteri dan beberapa antibiotik.

 

KEGUNAAN PEPTIDA DALAM BIDANG FARMASI 

 

Cycloserine

D-Cycloserine diproduksi oleh kultur Streptomyces orchidaceus. Cycloserine larut dalam air

dan memiliki spektrum yang luas pada aktivitas antibakteri, terutama digunakan untuk aktivitas

terhadap Mycobacterium tuberculosis. Bekerja sebagai analog struktural D-alanin yang

menghambat penggabungan D-alanin ke dalam dinding sel bakteri. Karena dapat menghasilkan

neurotoksisitas pada pasien, Cycloserine diberikan sebagai cadangan apabila infeksi resisten

terhadap obat lini pertama. 

 

Sumber : medicinal natural product, Paul M Dewick

 

Polymyxins

Polymyxins adalah kelompok antibiotik polipeptida siklik yang dihasilkan oleh spesies

Bacillus. Polymyxins A-E diisolasi dari Bacillus polymyxa, meskipun polimyxin B dan

polimyxin E terbukti merupakan campuran dari dua komponen (Colistin). Colistin diisolasi dari

Bacillus colistinus kemudian ditemukan identik dengan polimyxin E. Polymyxin B dan colistin

(polimiksin E) keduanya digunakan secara klinis. Peptida ini telah digunakan untuk pengobatan

infeksi dengan bakteri Gram negative seperti Pseudomonas aeruginosa, tetapi sekarang jarang

digunakan karena efek neurotoksik dan nefrotoksik.

 

Bacitracins

Bacitracin adalah campuran dari 9 peptida yang diproduksi oleh Bacillus subtilis, dengan

komponen utama bacitracin A. Bacitracin aktif terhadap berbagai bakteri Gram-positif. Hal ini

jarang digunakan secara sistemik karena beberapa komponen bacitracin yang nefrotoksik, tetapi

zinc bacitracin merupakan komponen formulasi salep untuk aplikasi topical. Sebagian besar

bacitracin yang diproduksi digunakan pada dosis subterapeutik sebagai aditif pakan ternak

(untuk meningkatkan efisiensi pakan), dan pada dosis terapi untuk mengatasi berbagai

gangguan pada unggas dan hewan

 

SIFAT PEPTIDA

      Sifat peptida ditentukan oleh gugus –NH2, gugus –COOH, dan gugus R. Sifat asam dan basa

ditentukan oleh gugus –COOH dan –NH2, namun pada peptida rantai panjang, gugus –COOH

dan –NH2 tidak lagi berpengaruh. Suatu peptida juga mempunyai titik isoelektrik seperti pada

asam amino.

      Ikatan peptida yang terjadi dari dua residu asam amino menunjukkan kemantapan resonansi

yang tinggi; ikatan C – N akan mempunyai sifat ikatan rangkap sebesar 40 %, dan ikatan

rangkap C = O mempunyai sifat ikatan tunggal sebesar 40 %. Akibatnya, gugus amino (- NH -)

dalam ikatan peptida tersebut tidak mengalami ionisasi, juga ikatan C – N dalam peptida tidak

mengalami rotasi dengan bebas. Hal ini merupakan faktor penting dalam menentukan struktur

tiga dimensi dan sifat rantai polipeptida dari protein.

      Sifat asam basa peptida ditentukan oleh gugus ujungnya, NH2 dan – COOH serta gugus R yang

berionisasi. Pada peptida dengan rantai panjang, sifat asam basa dari gugus ujung berkurang

artinya karena jumlah gugus R yang banyak dan berionisasi. 

STRUKTUR DAN TATANAMA PEPTIDA

 

Sifat asam basa peptida ditentukan oleh gugus ujungnya, NH2 dan – COOH serta gugus R yang

berionisasi. Pada peptida dengan rantai panjang, sifat asam basa dari gugus ujung berkurang

artinya karena jumlah gugus R yang banyak dan berionisasi.

STRUKTUR DAN TATANAMA PEPTIDA

1. Struktur

peptida terbentuk ketika gugus karboksil (carboxyl group ) dari suatu asam amino bereaksi

dengan gugus amin ( amine group ) dari asam amino lain. Reaksi ini menyebabkan pelepasan 1

molekul air (H2O) tiap pembentukan 1 ikatan peptida. Reaksi pembentukan peptida ini dikenal

dengan reaksi kondensasi. Karena reaksi pembentukan peptida membebaskan 1 molekul air,

maka jumlah asam amino penyusun polipeptida disebut residu. 

2. Tata Nama

Peptida terbentuk ketika gugus karboksil (carboxyl group ) dari suatu asam amino bereaksi

dengan gugus amin ( amine group ) dari asam amino lain. Reaksi ini menyebabkan pelepasan 1

molekul air (H2O) tiap pembentukan 1 ikatan peptida. Reaksi pembentukan peptida ini dikenal

dengan reaksi kondensasi. Karena reaksi pembentukan peptida membebaskan 1 molekul air,

maka jumlah asam amino penyusun polipeptida disebut residu.

Gambar Struktur dasar peptida

( Sumber : Dewick, Paul M. “Medicinal Natural Product”. 2002)

Peptida merupakan hasil polimerisasi dari asam amino, sehingga struktur peptida terdiri dari

dua atau lebih asam amino. Peptida yang terdiri dari dua molekul asam amino disebut

dipeptida, bila terdiri dari 3, 4,5 dan 6 asam amino disebut tripeptida, tentra peptida, penta

peptida, dan heksa peptida. Untuk peptida yang terdiri dari banyak asam amino disebut

polipeptida.

2. Tata Nama

Nama peptida diberikan berdasarkan jenis asam amino yang membentuknya. Asam amino

yang gugus karboksilnya bereaksi dengan gugus –NH2 diberi akhiran -il pada namanya,sedangkan urutan penamaan didasarkan pada urutan asam amino, dimulai dari asam amino

yang masih mempunyai gugus –NH2 (disebut N terminal).

Dalam penulisan struktur peptida, gugus NH2 bebas selalu terletak di sebelah kiri yang disebut

dengan ujung N dan gugus COOH bebas selalu terletak di sebelah kanan yang disebut ujung

C . Asam amino yang mengandung ujung –N disebut asam amino terminal –N dan asam amino

yang mengandung ujung –C disebut asam amino terminal –C. Rantai peptida biasa disebut

“backbone” sedangkan gugus R biasa disebut gugus samping

 

DAFTAR PUSTAKA

Dewick, Paul M. 2002. Medicinal Natural Products: A Biosynthetic Approach 2nd edition.

England: John Wiley&Sons Ltd.

Girindra, A. 1986. Biokimia 1. Gramedia. Jakarta 

 

PERTANYAAN  

1. Bagaimana klasifikasi utama Peptida?

2.  

 

 

 

 

 

ATHEROSCLOROSIS AND ANTIHYPERLIPIDEMIC AGENT

Atherosclerosis 

merupakan keadaan pada pembuluh arteri yang mengakibatkan  penebalan arteriol dan pengerasan pada pembuluh darah arteri  diakibatkan oleh penumpukan lemak. Aterosklerosis merupakan jenis yang penting dari arteriosklerosis, istilah aterosklerosis merupakan sinonim dari arteriosklerosis. Aterosklerosis merupakan penyakit yang melibatkan cabang-cabang aorta yang besar dan arteri berukuran sedang, seperti arteri yang menyuplai darah ke bagian-bagian ekstremitas, otak,  jantung dan organ dalam utama. Penyakit ini multifokal, dan lesi unit, atau ateroma (bercak aterosklerosis), terdiri dari masa bahan lemak dengan jaringan ikat fibrosa. Sering disertai endapan sekunder garam kalsium dan produk-produk darah. Bercak aterosklerosis mulai pada lapisan intima atau lapisan dalam dinding pembuluh tetapi dalam pertumbuhannya dapat meluas sampai melewati tunika media atau bagian muskuloelastika dinding pembuluh 

 

Hiperlipidemia  

merupakan suatu keadaan meningkatnya kadar lipid darah yang ditandai dengan meningkatnya kadar kolesterol total. Hiperlipidemia dapat menyebabkan pembentukan plak aterosklerosis.

Pembentukan plak aterosklerosis dimulai dari disfungsi endotel akibat proses inflamasi yang diinduksi oleh hiperlipidemia. Disfungsi endotel menyebabkan Low Density Lipoprotein (LDL) yang teroksidasi masuk dan berakumulasi di dalam endotel. Hiperlipidemia juga akan menyebabkan peningkatan dan aktivasi terhadap enzim NADH/NADPH oksidase, sehingga terjadi peningkatan produksi anion superoxide, yang merupakan salah satu Reactive Oxygen Species (ROS) penyebab stres oksidatif. Oksidasi LDL dan peningkatan produksi ROS dapat mengakibatkan ketidakseimbangan antara pembentukan ROS dan detoksifikasi ROS oleh antioksidan endogen sehingga terjadi stress oksidatif.

 

Antihiperlipidemia

adalah obat yang digunakan untuk menurunkan kadar lipid plasma.

Obat-obat yang menurunkan kadar lipoprotein serum

A. Niasin ( Asam nikotinat )

B. Fibrat-klofibrat dan gemfibrozil

C. Resin pengikat asam empedu : kolestiramin dan kolestipol

D. Probukol

E. Inhibitor HMG-CoA reduktase : lovastatin, pravastatin, simvastatin dan fluvastatin 

 

Manifestasi Klinik Aterosclerosis 

Manifestasi klinik dari proses aterosklerosis kompleks adalah penyakit jantung koroner, stroke bahkan kematian. Sebelum terjadinya penyempitan atau penyumbatan mendadak, aterosklerosis tidak menimbulkan gejala. Gejalanya tergantung dari lokasi terbentuknya, sehinnga bisa berupa gejala jantung, otak, tungkai atau tempat lainnya. Jika aterosklerosis menyebabkan penyempitan arteri yang sangat berat, maka bagian tubuh yang diperdarahinnya tidak akan mendapatkan darah dalam jumlah yang memadai, yang mengangkut oksigen ke  jaringan Gejala awal dari penyempitan arteri bisa berupa nyeri atau kram yang terjadi pada saat aliran darah tidak dapat mencukupi kebutuhan oksigen. Yang khas gejala aterosklerosis timbul secara perlahan, sejalan dengan terjadinya penyempitan arteri oleh ateroma yang juga  berlangsung secara perlahan.Tetapi jika penyumbatan terjadi secara tiba-tiba (misalnya jika sebuah bekuan menyumbat arteri ) maka gejalanya akan timbul secara mendadak. 

 

Penatalaksanaan Medis

Pada tingkat tertentu, tubuh akan melindungi dirinya dengan membentuk pembuluh darah  baru di daerah yang terkena. Bisa diberikan obat-obatan untuk menurunkan kadar lemak dan kolesterol dalam darah seperti kolestiramin, kolestipol, asam nikotinat, gemfibrozil, probukol, dan lovastatin. Untuk mengurangi resiko terbentuknya bekuan darah, dapat diberikan obat-obatan seperti aspirin, ticlopidine dan clopidogrel atau anti-koagulan. Sementara angioplasti balon dilakukan untuk meratakan plak dan meningkatkan aliran darah yang melalui endapan lemak. Enarterektomi merupakan suatu pembedahan untuk mengangkat endapan. Pembedahan bypass merupakan prosedur yang sangat invasif, dimana arteri atau vena yang normal dari penderita digunakan untuk membuat jembatan guna menghindari arteri yang tersumbat. 

 

 

Pengobatan

Bisa diberikan obat-obatan untuk menurunkan kadar lemak dan kolesterol dalam darah (contohnya Kolestiramin, kolestipol, asam nikotinat, gemfibrozil, probukol, lovastatin). Aspirin, ticlopidine dan clopidogrel atau anti-koagulan bisa diberikan untuk mengurangi resiko terbentuknya bekuan darah.

Angioplasti balon dilakukan untuk meratakan plak dan meningkatkan aliran darah yang melalui endapan lemak. Enarterektomi merupakan suatu pembedahan untuk mengangkat endapan. Pembedahan bypass merupakan prosedur yang sangat invasif, dimana arteri atau vena yang normal dari penderita digunakan untuk membuat jembatan guna menghindari arteri yang tersumbat. 

 

DAFTAR PUSTAKA 

 

DAFTAR PUSTAKA

Guyton dan Hall. 1997. Buku Ajar Fisiologi Kedokteran. Jakarta: EGC

Hanafi, Muin Rahman, Harun. 1997. Ilmu Penyakit Dalam jilid I. Jakarta: FKUI  

Kalim H. 2001. Penyakit Kardiovaskuler dari Pediatrik sampai Geriatrik. Jakarta: Balai Penerbit RS Jantung Harapan kita Kusmana. 

 

PERTANYAAN 

1. Tindakan medis apa yang dilakukan pada kasus aterosklerosis yang berat ?

2. Bagaimana Bentuk dan penanganan pencegahan aterosklerosis ? 

3. Obat apa yang dapat diberikan untuk menurunkan kadar lemak didalam darah ?  

IDENTIFIKASI FARMAKOPOR

Definisi Farmakopor 

Farmakofor adalah susunan tiga dimensi dari atom dalam molekul obat yang memungkinkan untuk berikatan dengan reseptor yang diinginkannya dan bertanggung jawab dengan respon biologis karena terikat dengan reseptor yang dikehendakinya.

“Jika ada senyawa-senyawa yang memiliki farmakofor yang sama, maka efek yang dihasilkan juga sama”.

Reseptor obat adalah suatu makromolekul jaringan sel hidup, mengandung gugus fungsional atau atom-atom terorganisasi, reaktif secara kimia dan bersifat spesifik, dapat berinteraksi secara reversibel dengan molekul obat yang mengandung gugus fungsional spesifik, menghasilkan respons biologis yang spesifik pula.

  

Ada beberapa ikatan yang mendasari identifikasi farmakofor, yaitu :

a.      Ikatan Kovalen

Ikatan kovalen terbentuk bila ada dua atom saling menggunakan sepasang elektron secara bersama-sama. Ikatan kovalen merupakan ikatan kimia yang paling kuat dengan rata-rata kekuatan ikatan 1000 kkal/mol. Dengan kekuatan ikatan yang tinggi ini, pada suhu normal ikatan bersifat ireversibel dan hanya dapat pecah bila ada pengaruh katalisator enzim tertentu. Interaksi obat-katalisator melalui ikatan kovalen menghasilkan kompleks yang cukup stabil dan sifat ini dapat digunakan untuk tujuan pengobatan tertentu.

b.      Ikatan ion

Ikatan ion adalah ikatan yag dihasilkan oleh daya tarik menarik elektrostatik antara ion-ion yang muatannya berlawanan. Kekuatan tarik-menarik akan makin berkurang bila jarak antar ion makin jauh dan pengurangan tersebut berbanding terbalik dengan jaraknya.

c.       Ikatan hidrogen

Ikatan hidrogen adalah suatu ikatan antara atom H yang mempunyai muatan positif parsial dengan atom lain yang bersifat elektronegatif dan mempunyai sepasang elektron bebas dengan oktet lengkap seperti O, N, F. Atom yang bermuatan positif parsial dapat berinteraksi dengan atom negatif parsial dari molekul atau atom lain yang berbeda ikatan kovalennya dalam satu molekul.

Contoh : H2O

d.       Ikatan Van Der Waal’s

Ikatan van der waal’s merupakan kekuatan tarik-menarik antar molekul atau atom yang tidak bermuatan dan letaknya berdekatan atau jaraknya ± 4-6 Å. Ikatan ini terjadi karena sifat kepolarisasian molekul atau atom. Meskipun secara individu lemah tetapi hasil penjumlahan ikatan van del waal’s merupakan faktor pengikat yang cukup bermakna terutama untuk senyawa-senyawa yang mempunyai berat molekul tinggi. Ikatan van der waal’s terlibat pada interaksi cincin benzen dengan daerah bidang datar reseptor dan pada interaksi rantai hidrokarbon dengan makromolekul protein atau reseptor.

Fungsi farmakofor:

1. Mendifinisikan gugus penting yang berikatan dengan reseptor

2. Menentukan struktur 3 dimensi dari suatu molekul

3. Untuk mengetahui komformasi aktif

4. Penting untuk desain Obat

5. Penting untuk menemukan obat baru.

Proses pengembangan model farmakofor umumnya melibatkan langkah-langkah berikut:

1.    Pilih satu set ligan pelatihan - Pilihlah kumpulan molekul yang beragam secara struktural yang akan digunakan untuk mengembangkan model farmakofor. Sebagai model farmakofor harus dapat membedakan antara molekul dengan dan tanpa bioaktivitas, himpunan molekul harus mencakup senyawa aktif dan tidak aktif.

2.  Analisis konformasional - Buat satu set konformasi energi rendah yang cenderung mengandung konformasi bioaktif untuk masing-masing molekul yang dipilih.

3.    Superimposisi molekul - Superimpose ("fit") semua kombinasi konformasi energi rendah dari molekul. Kelompok fungsional serupa (bioisosterik) yang umum untuk semua molekul dalam himpunan dapat dipasang (mis., Cincin fenil atau gugus asam karboksilat). Himpunan konformasi (satu konformasi dari masing-masing molekul aktif) yang menghasilkan kecocokan terbaik dianggap sebagai konformasi aktif.

4.     Abstraksi - Transformasi molekul yang dilapiskan menjadi representasi abstrak. Sebagai contoh, cincin fenil yang dilapiskan dapat disebut secara lebih konseptual sebagai elemen 'batang aromatik' farmakofor. Demikian juga, gugus hidroksi dapat ditunjuk sebagai elemen farmakofor donor / akseptor hidrogen-ikatan.

5.   Validasi - Model farmakofor adalah hipotesis yang menghitung aktivitas biologis yang diamati dari sekumpulan molekul yang mengikat target biologis yang sama. Model ini hanya berlaku sejauh ia mampu menjelaskan perbedaan aktivitas biologis dari berbagai molekul.

DAFTAR PUSTAKA 

Wermuth CG, Ganellin CR, Lindberg P, Mitscher LA (1998). "Glossary of terms used in medicinal chemistry (IUPAC Recommendations 1998)". Pure and Applied Chemistry. 70 (5): 1129–1143. doi:10.1351/pac199870051129.

Siswandono dan Bambang Sukarjo, 1998, Prinsip-prinsip Rancangan Obat, Airlangga University Press, Surabaya.

 

Thomas, E, et al. 2007. Identification anfd Preiiminary StructureActivity Relationship,

 Journal Of Natural Product 

PERTANYAAN

1.  Apa perbedaan dari 4 ikatan yang mendasari identifikasi farmakofor tersebut ?

2. Apa hubungan antara konformasi aktif dengan struktur 3 dimensi farmakofor ? 

3. Bagaimana cara menentukan ikatan antara gugus dengan molekul obat?

4. Bagaimana Farmakofor dari reseptor yang berinteraksi dengan molekul obat?

RAPID "Randomized Pharmacophore Identification for Drug Design"

PENDAHULUAN 

    Farmakofor atau pharmacophore adalah konfigurasi spasial fitur penting yang memugkinkan molekul ligan untuk berinteraksi dengan reseptor target tertentu. Dengan tidak adanya struktur reseptor dikenal, farmakofor dapat diidentifikasi dari suatu sel ligan yang telah diamati untuk berinteraksi dengan reseptor sasaran. Sebuah farmakofor didefinisikan sebagai susuanan 3D fitur yang sangat penting untuk molekul ligan untuk berinteraksi dengan reseptor target dalam situs pengikatan tertentu. Setelah diidentifikasi, farmakofor dapat  berfungsi sebagai model penting untuk screening virtual, terutama dalam kasus dimana struktur 3D dari reseptor tidak diketahui dan teknik docking yang tidak berlaku (Dror, et al, 2010).

        Farmakofor merupakan posisi geometrik tiga dimensi dari gugus-gugus yang terdapat di dalam suatu ligan yang membentuk suatu pola yang unik yang dapat dikenali oleh reseptor secara spesifik yang bertanggung-jawab terhadap proses pengikatan ligan dengan suatu reseptor dan aktivasi reseptor tersebut (Thomas, 2007).  

  

DESIGN OBAT 

     Tujuan utama upaya merancang/desain suatu obat dalam ilmu kimia medisinal adalah supaya dapat ditemukan suatu molekul yang akan menghasilkan efek biologis yang bermanfaat tanpa berakibat efek biologis yang merugikan. Sebagai contoh, suatu senyawa yang dapat menurunkan tekanan darah dapat juga memiliki efek samping pada sistem syaraf pusat. Dengan demikian merupakan suatu kesalahan apabila tujuan utama akan dapat tercapai dengan sempurna, tetapi efek negatif obat tersebut juga cukup merugikan.Taylor dan Kennewal memberi batasan kimia medisinal yang lebih spesifik sebagai yaitu studi kimiawi senyawa atau obat yang dapat memberikan efek menguntungkan dalam sistem kehidupan, yang melibatkan studi hubungan kimia senyawa dengan aktivitas biologis dan model kerja senyawa pada sistem biologis, dalam usaha mendapatkan efek terapetik obat yang maksimal dan memperkecil efek samping yang tidak diinginkan.

     Desain obat dapat dibagi menjadi 2 kategori, langsung dan tidak langsung. Pendekatan langsung (Direct Approach) menguntungkan dari segi pengetahuan tentang struktur atom dari reseptor obat dan memegang peranan penting dalam penelitian di bidang farmasi. Pendekatan tidak langsung (Indirect Approach) merupakan pendekatan yang diterapkan program penelitian kimia medicinal pada umumnya, dimana tidak ada informasi secara terstrukur tentang reseptor target. Kedua pendekatan tersebut meliputi optimalisasi suatu senyawa penuntun atau senyawa-senyawa hasil sintesis dari molekul baru

     Metode komputasi memberikan dukungan yang sangat penting terhadap kedua pendekatan tersebut. Beberapa perangkat spesifik untuk desain obat secara langsung mencoba menghasilkan desain de novo untuk molekul-molekul dengan terhadap reseptor tertentu berdasarkan struktur reseptor tersebut. Perkembangan sekarang termasuk mencoba untuk membentuk molekul dengan suatu bagian yang aktif dan keberhasilan metode penelusuran data base 3D dari Desjarlanis dkk. Pendekatan-pendekatan yang paling berarti dalam lingkup desain obat secara tidak langsung didasarkan penggunaan metode statistic terhadap desain seri molekul-molekul untuk sintesis dan analisis HKSA dalam hal data yang berkaitan dengan obat (Siswandono, 1998)

     

METODE MODIFIKASI STRUKTUR MOLEKUL OBAT

Modifikasi molekul merupakan metode yang digunakan untuk mendapatkan obat baru dengan aktivitas yang dikehendaki, antara lain yaitu meningkatkan aktivitas obat, menurunkan efek samping atau toksisitas, meningkatkan selektifitas obat memperpanjang masa kerja obat, meningkatkan kenyamanan penggunaan obat dan meningkatkan aspek ekonomi obat. Modifikasi molekul umumnya dilakukan dengan cara seleksi atau sintesis “obat lunak”, pembuatan pra obat dan obat target dan modifikasi molekul obat yang telah diketahui aktifitas bioologisnya

TUJUAN MODIFIKASI MOLEKUL : 

1. Mendapatkan senyawa baru yang mempunyai aktifitas lebih tinggi, masa kerja lebih panjang,tingkat kenyamanan lebih besar,toksisitas atau efek samping lebih rendah, lebih selektif, lebih stabil dan lebih ekonomis. Selain itu modifikasi molekul gigunakan pula untuk mendapatkan senyawa baru yang bersifat antagonis atau antimetabolit.
2. Menemukan gugus farmakofor penting (gugus fungsi), yaitu bagian molekul obat yang dapat memberikan aksi farmakologi.

CONTOH MODIFIKASI MOLEKUL 

Contoh modifikasi molekul antara lain adalah pengembangan antibakteri turunan sulfanilamid, pengembangan antibiotika turunan penisilin dan pengembangan antibiotika turunan penisilin dan pengembangan obat antagonis terhadap reseptor H_2.  

1.  Pengembangan antibakteri turunan sulfanilamid
       Sulfanamid adalah senyawa antibakteri setempat, tidak diberikan per-oral karena dengan cepat akan dimetabolisis. Dengan melalui modifikasi molekul dapat diubah menjadi senyawa yang mempunyai efek antibakteri sistemik dan dapat diberikan per-oral, seperti sulfadiazin dan sulfametoksazol. Untuk mendapatkan efek antibakteri pada saluran cerna dilakukan modifikasi molekul dengan membuat menjadi pra-obat yang sedikit diabsorpsi pada saluran cerna, seperti pada sulfaguanidin dan ptalazol, sehingga senyawa efektif untuk infeksi saluran cerna. 

2.  Pengembangan antibiotika turunan penisilin
Benzilpenisillin (penisilin G ) merupakan penisilin alami yang mempunyai spektrum sempit, hanya efektif terhadap bakteri gram positif, dan tidak tahan terhadap enzim β-laktamase yang dihasilkan oleh staphylococcus aureus. 

3.   Pengembangan senyawa antagonis rseptor Histamin H₂

      Histamin dapat merangsang kontraksi otot polos bronki, meningkatkan permeabilitas pembuluh darah dan sekresi mukus. Yang bertanggung jawab terhadap efek diatas adalah reseptor histamin H₁, dan efek tersebut dapat ditekan oleh obat antihistamin klasik. Struktur antihistamin klasik pada umumnya mengandung gugus aromatik lipofil yang dihubungkan oleh rantai 3 atom dengan atom N basa; contoh : difenhidramin, tripelenamin dan klortimeton. Selain menimbulkan efek-efek di atas histamin juga dapat mereangsang pengeluaran asam lambung. 
  
Proses pengembangan model farmakofor umumnya melibatkan langkah-langkah berikut:

1.    Pilih satu set ligan pelatihan - Pilihlah kumpulan molekul yang beragam secara struktural yang akan digunakan untuk mengembangkan model farmakofor. Sebagai model farmakofor harus dapat membedakan antara molekul dengan dan tanpa bioaktivitas, himpunan molekul harus mencakup senyawa aktif dan tidak aktif.

2.  Analisis konformasional - Buat satu set konformasi energi rendah yang cenderung mengandung konformasi bioaktif untuk masing-masing molekul yang dipilih.

3.    Superimposisi molekul - Superimpose ("fit") semua kombinasi konformasi energi rendah dari molekul. Kelompok fungsional serupa (bioisosterik) yang umum untuk semua molekul dalam himpunan dapat dipasang (mis., Cincin fenil atau gugus asam karboksilat). Himpunan konformasi (satu konformasi dari masing-masing molekul aktif) yang menghasilkan kecocokan terbaik dianggap sebagai konformasi aktif.

4.     Abstraksi - Transformasi molekul yang dilapiskan menjadi representasi abstrak. Sebagai contoh, cincin fenil yang dilapiskan dapat disebut secara lebih konseptual sebagai elemen 'batang aromatik' farmakofor. Demikian juga, gugus hidroksi dapat ditunjuk sebagai elemen farmakofor donor / akseptor hidrogen-ikatan.

5.   Validasi - Model farmakofor adalah hipotesis yang menghitung aktivitas biologis yang diamati dari sekumpulan molekul yang mengikat target biologis yang sama. Model ini hanya berlaku sejauh ia mampu menjelaskan perbedaan aktivitas biologis dari berbagai molekul.

DESAIN OBAT DENGAN BANTUAN KOMPUTER (Computer-assisted Drug Design)
      Computer-assisted drug design (CADD) biasa juga disebut computer-assisted molecular design (CAMD) merupakan aplikasi komputer lebih terkini sebagai perangkat dalam proses desain obat. Perlu diketahui bahwa komputer hanya merupakan perangkat pembantu untuk meningkatkan pengetahuan menjadi lebih baik terhadap permasalahan kimia dan biologi yang dihadapi.
      Aplikasi langsung dari CADD yakni membantu membuat dan menemukan suatu ligan prediksi (the putative drug) yang akan berinteraksi dengan daerah target pada suatu reseptor. Ikatan ligan dengan reseptor dapat meliputi interaksi hidrofobik, elektrostatik, dan ikatan hidrogen. Selanjutnya, energi solvasi dari ligan dan bagian reseptor juga penting karena desolvasi secara parsial maupun sempurna pasti menjadi prioritas ikatan.
      Pendekatan CADD mengoptimalkan kesesuaian ligan dengan suatu bagian aktif (site) pada receptor. Bagaimana pun kesesuain optimal dalam suatu site target tidak menjamin bahwa aktivitas yang diinginkan dari suatu obat akan meningkat atau efek samping yang tidak diinginkan akan diminimalkan. Lagi pula pendekatan ini tidak mempertimbangkan farmakokinetika dari obat (Pranowo, H.D.,2000).
 

PENUTUP 
  Perkembangan teknologi bidang komputasi Sangat membantu perkembangan ilmu farmakokimia dalam memprediksi aktivitas biologis suatu senyawa secara cepat, akurat dan murah.


DAFTAR PUSTAKA
Dror, Orant, dkk. 2010. Pendekatan Novel yang Efisien dengan Skrining Virtual Berbasis Pharmacophore. Media Pustaka : Jakarta.
Pranowo, H.D.,2000, Metoda Kimia Kuantum dalam Kimia Komputasi, Pusat Kimia Komputasi Indonesia Austria, Jurusan Kimia FMIPA Universitas Gadjah Mada, Yogyakarta.
  Siswandono dan Bambang Sukarjo, 1998, Prinsip-prinsip Rancangan Obat, Airlangga University Press, Surabaya.

Thomas, E, et al. 2007. Identification anfd Preiiminary StructureActivity Relationship,

 Journal Of Natural Product

PERTANYAAN 

1. Bagaimana peran dari studi farmakofor
2. Apakah farmakofor sangat membantu dalam penemuan obat baru? 
3. apa keunggulan dari senyawa obat baru ??  
4. apa perbedaan dari rancangan obat baru dan obat lainnya ??